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藥監局：關于發布免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則

9月24日，為指導體外診斷試劑的臨床評價工作，根據《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監督管理總局令第48號），國家藥監局組織制定了《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則》，現予發布。

免于臨床試驗的體外診斷試劑

臨床評價技術指導原則

一、編制目的

對免于臨床試驗的體外診斷試劑，申請人應采用非臨床試驗的方式確認產品滿足使用要求或者預期用途，包括將待評價試劑與境內已上市產品進行同品種方法學比對研究，證明待評價試劑與已上市產品實質等同；或采用待評價試劑與參考測量程序或診斷準確度標準進行比較研究的方式，考察待評價試劑與參考測量程序或診斷準確度標準的符合率/一致性。

本指導原則旨在為申請人對免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價提供技術指導，同時為藥品監督管理部門對該部分資料的技術審評提供參考依據。

二、適用范圍

本指導原則適用于列入免于臨床試驗體外診斷試劑目錄（以下簡稱“目錄”）產品的臨床評價。

對免于臨床試驗的體外診斷試劑，申請人應提交申報產品與“目錄”對應項目的對比資料，該資料應能證明申報產品與“目錄”所述的產品具有等同性。

對免于臨床試驗的體外診斷試劑，申請人可依據本指導原則的要求進行臨床評價，也可依據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求進行臨床試驗。

三、基本原則

對免于臨床試驗的體外診斷試劑，申請人可將待評價試劑與境內已上市產品進行比對，證明待評價試劑與已上市產品實質等同，或與參考測量程序/診斷準確度標準檢測結果具有良好的一致性。此處所述實質性等同，指預期用途相同，且具有相同的安全性與有效性。

申請人應采用最終定型的試劑進行臨床評價。進行臨床評價之前，應確定產品的基本性能，通常包括適用的樣本類型、特異性、精密度、檢出限和/或定量限、測量區間、陽性判斷值、參考區間等，以便為待評價試劑進行臨床評價提供依據。

如通過臨床評價無法證明待評價試劑與境內已上市產品實質等同，或與參考測量程序/診斷準確度標準檢測結果具有良好的一致性，應通過臨床試驗的方式對申報試劑進行評價。

四、具體要求

（一）同品種方法學比對研究

1.對比試劑的選擇

免于臨床試驗的體外診斷試劑，如采用本指導原則所述方式進行方法學對比，應通過比對分析確定與待評價試劑相適宜的境內已上市產品作為對比試劑。

申請人應首先對待評價試劑與境內已上市產品的預期用途進行比對分析。預期用途是指體外診斷試劑的一般用途或功能，包括樣本類型、被測物和適應證等。適應證是指體外診斷試劑診斷、預防、預測、治療監測或預后觀察的疾病或狀態，包括適用人群。如待評價試劑的預期用途在境內已上市產品的預期用途范疇內，則認為二者具有相同的預期用途。如待評價試劑與境內已上市產品的預期用途存在功能差異（如：分別用于輔助診斷和治療監測）、適用人群差異（如：分別用于成人和兒童）等，則認為二者具有不同的預期用途。

預期用途相同時，申請人需繼續對二者的基本原理、性能指標、陽性判斷值、參考區間等進行比對分析。如存在差異，申請人還需進一步評估差異是否會對人體樣本的檢測性能產生明顯差異。如二者間的差異不會對人體樣本的檢測性能產生明顯影響，則認為具有可比性。如二者的基本原理（方法學）差異較大或性能指標差異較大等，應詳述差異對人體樣本的檢測性能的影響。

綜上，對比試劑需滿足以下條件：

（1）境內已經取得上市許可；

（2）與待評價試劑具有相同的預期用途；

（3）對于定量試劑，對比試劑與待評價試劑的檢測結果應具有相同的計量單位或二者之間的計量單位可相互轉化；

（4）優先選擇與待評價試劑檢測結果偏差較小的試劑，不建議選擇性能劣于待評價試劑的作為對比試劑。

2.試驗地點

試驗過程由申請人進行管理并負責試驗數據的真實性、合規性及完整性。境外申請人如需進行中國境內開展的方法學比對研究，應通過其在中國的代理人在中國境內開展試驗。

申請人也可以提交在境外完成的試驗資料，資料內容應滿足本指導原則的技術要求。申請人還應充分考慮流行病學差異、受試人群的差異、使用的環境與條件差異等對研究結果產生的可能影響。必要時，申請人應針對差異因素在我國境內進行補充研究。

3.試驗人員

試驗操作人員應為具有相應試驗能力的專業技術人員，并熟悉待評價試劑和對比試劑的檢測流程。

4.試驗樣本

應采用與預期用途聲稱樣本類型一致的人體樣本進行試驗，樣本背景信息應清晰，樣本來源應可溯源。樣本背景信息包括但不限于：樣本來源、唯一且可追溯的編號、樣本類型和其他與該檢測相關的背景信息（如年齡、性別、干擾因素等）；對于試劑檢測結果有明確疾病指向的產品，其納入的樣本所來源的病例應有明確的臨床診斷信息。

樣本采集方式及穩定性應符合待評價試劑和對比試劑說明書有關要求。原則上，應采用臨床真實樣本進行研究。當遇真實樣本濃度無法覆蓋檢測范圍時，應充分闡述無法獲得的依據，酌情采用從類似病史患者獲取的混合樣本，一般而言，混合樣本不應超過總樣本量的20%。如特定的臨床樣本無法獲得，可適當采用稀釋或者經處理去除分析物獲得低濃度樣本、添加分析物獲得高濃度樣本等人工制備樣本。人工制備樣本應充分考慮樣本的背景信息，基質效應等影響因素。

5.試驗時間

試驗應考慮到臨床實際使用情況和日間精密度影響，在保證符合樣本穩定性的條件下，設定合理的持續時間，如3～20天，應對所有樣本進行編盲，采用待評價試劑和對比試劑分別進行隨機檢測，整個試驗應有質量控制。

6.試驗方法

試驗方法可參考境內外有關方法學比對的技術指導文件，并重點關注以下內容。

6.1定量產品

6.1.1樣本要求

應選擇濃度覆蓋線性/測量區間的預期適用人群樣本和干擾樣本進行研究。研究應納入一定數量樣本，一般不少于100例，并注意醫學決定水平和測量區間內的各個濃度水平均應包含一定數量的樣本。

試驗前應預先設定可接受偏倚的限值，如比對研究試驗結果無法達到預設標準，可適當擴大樣本量進行評價。

如果待評價試劑與比對方法對不同人群亞組表現出不同的性能，則應對不同的人群亞組進行分層統計，每個人群應分別納入至少100例樣本。

如果待評價試劑對不同的人群具有不同的參考區間，則應對不同的人群進行分層統計，每個人群應分別納入至少100例樣本。注意：此處不包含已知的生理變化（如女性生理周期、性別、年齡等），產生的不同參考區間的情形。

申請人還應根據產品的預期用途，適用人群、臨床適應證、不同亞群基因型分配、臨床使用中的可接受標準等綜合情況充分考慮各種影響因素，采用合理的方法確定樣本數量。

6.1.2數據剔除

在數據收集過程中，應對所有數據及時記錄并檢查。如確定某些異常結果由可解釋、可接受的原因引起，應記錄原因并將其剔除出數據分析。如不能確定原因，須將原始結果保留在數據集中。

6.1.3統計分析

申請人應綜合考慮數據特征等因素，確定具體的統計分析方法，并提供其選擇依據。定量產品的統計分析通常采用如下順序進行。

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